Kaalulangus gvhd

Hiirtel oli juurdepääs toidule ja veele ad libitum. Siirdamises sisalduvad allogeensed T-rakud ründavad spetsiifiliselt vastuvõtjaorganeid soolestikku, maksa ja nahka, põhjustades olulist haigestumust ja suremust.

Luuüdi siirdamine Abstraktne Loomahaiguste mudeleid on kritiseeritud inimeste kaalulangus gvhd sarnasuse puudumise tõttu, mis kaalulangus gvhd teadmiste ülekandmist prekliinilistest uuringutest kliinilisse meditsiini.

Transplantaadi ja peremehehaiguse põhjused

Leidsime ägeda GVHD tüüpilised kaalulangus gvhd ja histoloogilised tunnused. Kemoteraapiapõhiste, väikeste histokompatibilisuse antigeenide miHA -mugavusega GVHD-loomade mudelite kasutamine võib olla hea võimalus kliiniliselt oluliste küsimuste uurimisel allo-HSCT valdkonnas.

Sissejuhatus Hematopoeetiline tüvirakkude siirdamine HSCT on oluline ravi pahaloomuliste ja mitte-pahaloomuliste hematoloogiliste häirete raviks. Siirdamises sisalduvad allogeensed T-rakud ründavad spetsiifiliselt vastuvõtjaorganeid soolestikku, maksa ja nahka, põhjustades olulist haigestumust ja suremust. Enamik meie teadmisi selle süsteemse põletikulise haiguse bioloogiast on arenenud prekliinilistest inbred hiiremudelitest; Siiski ei ole GVHD arengu, progresseerumise ja efektiivse ravi aluseks olevad mehhanismid veel täielikult teada.

Meie põhiteadmiste muutmiseks kaalulangus gvhd haiguse kohta ja uute ravistrateegiate väljatöötamiseks on vaja täpseid ja kliiniliselt olulisi eksperimentaalseid GVHD mudeleid. Van der Worp jt. Selle tulemusena ei ole loommudelitel kaalulangus gvhd tulemusi kliinikus piisavalt tõlgitud. Ka siirdamisbioloogia valdkonnas ei suutnud paljud hiiremudelite tulemused kliinilise stsenaariumiga korreleerida.

Transplantaat peremeesorganismi vastu - Elu -

Oluliste kaalulangus gvhd näited kliinilistest tingimustest ajalooliselt väljakujunenud hiiremudelites on 1 letaalse TBI kasutamine konditsioneeritud kujul ja 2 MHC mittevastavus. Seevastu enamik HSCT-d läbivatest patsientidest saavad TBI-vaba kemoteraapia ravimitega, nagu busulfaan, tsüklofosfamiid, fludarabiin, tiotepa, melfalaan või treosulfaan. Seevastu kliinilises keskkonnas viiakse enamik siirdamisi läbi HLA-ga sobitatud või ainult osaliselt sobimatute doonoritega.

Käesolevas uuringus kehtestasime ja iseloomustasime hiire GVHD mudelit, mis põhineb keemiaravi tingimustel ja millel on erinevused väikestes histokompatibilisuse antigeenides miHA-dmitte MHC antigeenidega. Hiirtel oli juurdepääs toidule ja veele ad libitum. Busulfaani varulahus lahjendati steriilse PBS-ga lõppkontsentratsioonini. Erütrotsüüdid lüüsiti ammooniumkloriidiga Sigma-Aldrich ja BM rakke pesti kaks korda. Speeniline T-rakususpensioon saadi, kasutades tootja T-rakkude eraldamise komplekti II hiire jaoks Miltenyi Biotec, Looduslikud rasvapoletid maitsetaimed Gladbach, Saksamaa vastavalt tootja juhistele.

Proovide suurus luuüdi siirdamise BMT katsete jaoks arvutati statistikaprogrammi abil. Loomad randomiseeriti, sealhulgas erinevate siirdatud loomade kaalude staatuse võrdne jaotus ja segamajutus. Edasiste analüüside jaoks kodeeriti siirdamistingimused.

GVHD seire Hiiri kaalulangus gvhd individuaalselt kaks korda nädalas viie kliinilise parameetri poos, aktiivsus, karusnahk, nahk ja kaalulangus skaalal 0 kuni 2 täiendav tabel S1. Kliinilist Kaalulangus gvhd skoori hinnati nende parameetrite liitmise teel. Ellujäämist jälgiti iga päev. GVHD katsed viidi läbi vähemalt kaalulangus gvhd hiirega rühma kohta.

Splenotsüüdid ja tümotsüüdid juhiti läbi 40 μm raku filtri. Erütrotsüüdid lüüsiti ammooniumkloriidiga. Kokku kaalulangus gvhd 7 μm lõigud atsetooniga fikseeritud ° C ja pimendati siirdamistingimuste jaoks.

Visuaalseks kasutamiseks kasutati sekundaarset eesli anti-roti antikeha, mis oli konjugeeritud Alexa Fluor ga Life Technologies, Carlsbad, CA, USA ja tuumavastast värvimist 4 ', 6-diamidinofenüülindooliga Sigma-Aldrich.

Andmeid analüüsiti Opticon Monitor 3. Kõigi teiste andmete puhul kasutati kahepoolset mitteseotud t- testi. Normatiivsuse testid ja F-test kinnitasid Gaussi kaalulangus gvhd ja erinevuste erinevust erinevate gruppide vahel.

Kuidas transplantaadi-peremeesorganismi haigust ravitakse - Tervis -

Väärtused on esitatud kui keskmine ± sem, P, 0, 05 loetakse statistiliselt oluliseks. Tulemused Kemoteraapia konditsioneerimine ja siirdamine Doonori ja retsipiendi hiired valiti H2-identiteedi jaoks ja need erinesid ainult mitmetes väikestes histokompatibilisuse lookustes.

Siirdatud hiirtel ilmnes varsti pärast siirdamist hemoglobiini, WBC ja trombotsüütide arvu vähenemine. Keemiaravi ja BMT protokoll. Doonorilt ja retsipientilt saadud rakud erinevad ainult miHA-des. Kimbruse markerite Ly9. Kõigi läbiviidud katsete puhul oli siirdamisanalüüs samaväärne aja ja protsendi suundumusega.

GVHD-s infiltreeritakse doonor-T-rakud mõnede kudede, näiteks maksa, soole ja naha kaudu, samas kui teised lihased ei ole.

Selle näitaja täisvärviline versioon on kättesaadav Bone Marrow Transplantation'i ajakirjas. Täissuuruses pilt Kliinilised GVHD ilmingud Allogeense siirdamisega hiirtel täheldati märkimisväärselt vähenenud elulemust joonis 2a. Kaalulangus on usaldusväärne kaalulangus gvhd ägeda GVHD kohta hiirtel.

Üksikasjalikult näitasid hiired madalat aktiivsust, lõdvestunud kehahoiakut, karusnaha kadu koos raske karvaga nendel karvavabadel aladel ja üldise halva seisundi tõttu joonis 2d. Kliiniline GVHD. Allogeensed siirdatud loomad näitasid oluliselt vähenenud ellujäämist kaalulangus gvhd süngeeniliste siirdatud kontroll-loomadega. Ellujäämisandmeid analüüsiti Mantel — Cox log-rank testiga. Allogeensed siirdatud loomad näitasid kontroll-loomadega võrreldes oluliselt suurenenud GVHD skoori.

Loomi hinnati regulaarselt viie kliinilise parameetri kaalukaotus, poos, aktiivsus, karusnahk ja nahk skaalal vahemikus 0 kuni 2.

Nende viie parameetri summeerimisel saadi kliiniline GVHD skoor. Kontrollloomadel ei täheldatud karusnahkade ja naha kõrvalekaldeid, samas kui GVHD loomadel esines karusnahkade ja scurfi kaalulangus gvhd valge nool. Seevastu näitasid süngeneetiliselt siirdatud hiired normaalse struktuuri lähedal vähe apoptootilisi rakke. Maksades näitasid allogeensed siirdatud hiired lümfotsüütide ja vähemal määral ka neutrofiilsete granulotsüütide periportaalset infiltratsiooni maksa lobulitega.

Süngeneetiliselt siirdatud hiirtel toimus infiltratsioon ainult harva ja jäi periportaalseks. Kui süngeenne rühm näitas normaalset morfoloogiat adnexae ja rasunäärmed tervet epidermaalset ja nahakaudset kihti, tekkisid allogeensetel siirdatud hiirtel ulatuslikud nahamuutused, sealhulgas suurenenud apoptootilised arvud, mis paiknesid peamiselt juuksefolliikulite ja põletikulise infiltratsiooni korral. Lisaks tekkis epidermise ja dermise piiril vakuolisatsioon neutrofiilsete granulotsüütide väikeste infiltraatidega ja epidermise kihi kerge tõstmine.

Lisaks kaalulangus gvhd kaalulangus gvhd hiirte nahk adnexaalsete struktuuride fibroosi ja atroofiat täiendav joonis S2. Lisaks näitasid allogeensed siirdatud hiired akuutse GVHD dana scully kaalulangus ajal märkimisväärselt suurenenud ST2 ekspressioonitaset maksas ja suures sooles joonis fig 3f.

GVHD-ravi alustamisega patsientide plasmakontsentratsiooni suurenemine korreleerus ravivastuse ja suurema suremusega. Sihtorgani GVHD. Viisteist päeva pärast BMT-d surmati histoloogiliseks uurimiseks süngeenseid ja allogeenseid siirdatud loomi. Maksa veenides V kontroll-loomadel ei ilmnenud infiltratsiooni või selle fraktsioon oli osaliselt murdunud. GHVD nahas esines epidermise E vaakumis mustad nooled ja immuunrakkude infiltratsioon Isamas kui kontrollnahk näitas normaalset naha struktuuri rasvade näärmetega SGs.

Algne suurendus oli × Positiivne ala määrati kindlaks Fidži tarkvaraga. Näidatud on CD8-le roheline värvitud suurte soole ja maksa osade tüüpiline osa. Sektsioonid värviti 4 ', 6-Diamidinofenüülindooliga. Üksikuid värvikanaleid korrigeeriti ühendatud piltidel. V, veen.

Täissuuruses pilt Süsteemne GVHD Allogeensed siirdatud hiired näitasid T-rakkude, granulotsüütide ja monotsüütide ajapunktist sõltuvat kasvu ning B-rakkude ja looduslike tapjarakkude vähenemist võrreldes süngeense siirdatud hiirtega joonis 4a.

Süsteemne põletik GVHD ajal.

Your Mouth and Graft versus Host Disease

kaalulangus gvhd Kuvatakse absoluutarvud. Immuunrakkude populatsioonid olid sisestatud doonorrakkudele. Punane kast: varajane äge faas. Roheline kast: hiline faas. Näidatud on T regressi protsent ja absoluutarv. Täissuuruses pilt Reguleerivad T-rakud ja T-raku aktivatsioonimarkerid Reguleerivad T-rakud T regs on immuunvastuste tugevad supressorid ja on teadaolevalt vähenenud ägedas GVHD-s, hiiremudelites ja patsientidel, mille tulemuseks on piiratud võime säilitada immuunsust homeostaas.

T-regs vähenes oluliselt allogeensete siirdatud hiirte veres võrreldes süngeense kontrolliga joonis fig 4bmis viitab vähenenud võimele reguleerida põletikulist keskkonda. Põrnas ei täheldatud olulisi erinevusi joonis 4b.

Kui süngeense siirdatud hiirte IL-6 tasemed kaalulangus gvhd pärast BMT-d, näitasid tasemed kalduvust kasvada allogeensete siirdatud hiirtega joonis 4c. Kemoteraapia konditsioneerimist kaalulangus gvhd eelnevalt kirjeldatud 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ja see töö on olnud aluseks meie mudeli arengule. Esimesel 7 päeval pärast HSCT-d ei tähenda me hüper akuutse haiguse mustrit. Pange tähele, et meie hiiremudelil puudub bi-faasiline patogenees, mida on kirjeldanud Sadeghi et al.

Kliiniliselt oluliste küsimuste uurimisel võivad soodsad olla miHA-ga sobimatud allo-HSCT mudelid, kuna nad sarnanevad kliinilisele olukorrale. Leidsime, et kemoteraapia konditsioneerimine selles mudelis põhjustab akuutset GVHD-d, millel on tüüpilised kahjustused ja lümfotsüütide infiltratsioon sihtorganites, nagu sooled, maks ja nahk. Huvitaval kombel täheldati kemoteraapial põhineva mudeli akuutse GVHD ellujäänute hilisemates etappides sarnast sklerodermilist sarnast kroonilist GHVD.

Praegu on enamus akuutsetest GVHD hiiremudelitest põhinevad TBI-l, millel on mitmeid eeliseid: 1 väikeste loomade puhul on TBI manustamine kiirem ja lihtsam võrreldes kemoteraapia manustamisega; 2 kergesti saavutatav pidev haaramine täieliku doonori kimäärsuse abil ja 3 TBI-põhised mudelid toodavad kaalulangus gvhd GVHD-d ja on hästi iseloomustatud.

Viimasel kümnendil on kemoteraapia konditsioneerimist järjest rohkem kasutatud. Tänapäeval toimub enamus allo-HSCT-st kemoteraapia abil ilma kiirituseta kui konditsioneeritud teraapia. Meie arvates on kemoteraapial põhinev miHA-vastane allo-HSCT mudel teoreetiliselt parem kui praegu kasutatavad TBI-põhised hiire mudelid, arvestades saadud tulemuste slimming kehaoli retsept tähtsust.

Abstraktne

Kas need teoreetilised eelised toovad kaalulangus gvhd prekliiniliste tulemuste parema tõlkimise, jääb lahtiseks küsimuseks. Patsientidel on nahk kõige sagedamini esimene nakatunud organ GVHD ajal, mida iseloomustab makulopapulaarne lööve, mis algab tavaliselt peopesadel ja talladel ning levib kogu kehas. Lisaks peegeldavad GVHD kandvate hiirtega täheldatud histopatoloogilised naha omadused, nagu suurenenud apoptoos ja põletikuline infiltratsioon 31, patsiendilt saadud naha biopsiate parimad jalgade rasva poletid. Me tuvastasime tüüpilist GVHD patoloogiat maksas ja sooles.

Prekliinilises mudelis leiti, et talitlushäire on häiritud, mis on kooskõlas transplantatsioonijärgse immuunpuudulikkuse ja tümmi düsfunktsiooni kliiniliste vaatlustega. Tulevased uuringud peavad kaalulangus gvhd uurima saadud prekliiniliste tulemuste tõlkimise efektiivsust kliinilises keskkonnas. Täiendav teave.