Kiire rada rasvakahjustuse uuringute labivaatamisele

Kui te moodustisele veidi survet avaldate, liigub see küljele. See tehnoloogia suurendab inimeste haiguste patogeneesi uurimiseks sobivate loommudelite valikut. Teisest küljest soodustab antioksüdant probukool olulisel määral apo-E-KO hiirte aterogeneesi Moghadasian et al. Ülaltoodu kehtib ka eakatele meestele testosterooni manustamise ohutuse hindamise kohta. Selle tagajärjel on sagedased vigastused ja pigistused ning see kutsub esile moodustise tihendamise ja lupjumise. Reeglina ei põhjusta see valu ja avastatakse kogemata.

Teemad Abstraktne Düslipideemia ja ateroskleroosi mudelite seas on iseloomustatud mitmeid metsikut tüüpi, looduslikult defektseid ja geneetiliselt muundatud loomi küülikud, hiired, tuvid, koerad, sead ja ahvid.

Eelkõige on hinnatud nende sarnasusi ja erinevusi inimestega asjakohaste biokeemiliste, füsioloogiliste ja patoloogiliste seisundite suhtes. Aterosklerootiliste kahjustuste tunnuseid ja nende spetsiifilist seost plasma lipoproteiiniosakestega on kriitiliselt läbi vaadatud ja kokku võetud. Kõigil uuritud loomamudelitel on piirangud: konkreetse loomaliigi kasutamise kõige olulisemad eelised ja puudused on kiire rada rasvakahjustuse uuringute labivaatamisele kirjeldatud.

Samuti on läbi vaadatud uued teadmised lipiidide ainevahetusest ja geneetilisest taustast düslipideemiaga seotud aterogeneesi patogeneesi variatsioonide osas. Tõendid näitavad, et metsiktüüpi liikide hulgas on düslipideemia ja ateroskleroosi uuringutes eelistatud valged Carneau tuvide ja Watanabe pärilike hüperlipideemiliste ja St.

Thomas haigla küülikute tüved kui kolesterooli toidetud metsiktüüpi loomaliigid. Samuti on kokku võetud tõendid nii metsikut tüüpi kui ka transgeensete loomade kasulikkuse kohta põletikuliste radade ja Chlamydia pneumoniae nakkuse uurimisel ateroskleroosi patogeneesis. Transgeensed hiired ja küülikud on suurepärased vahendid spetsiifiliste geeniga seotud häirete uurimiseks.

Siiski, vaatamata nendele olulistele saavutustele loomkatsetes, puuduvad mitmed harvaesinevate surmaga lõppevate düslipideemiaga seotud häirete, nagu fütosteroleemia ja tserebrotendiinne ksantomatoos, jaoks sobivad loommudelid. Diabeetilise ateroskleroosi suurepärane mudel ei ole kättesaadav.

Ateroskleroosi pöörduvuse küsimus jääb endiselt vastamata. Nende puuduste ületamiseks on vaja täiendavat tööd. Sissejuhatus Ateroskleroos on multifaktoriaalne haigus; mitmed geneetilised ja keskkonnategurid aitavad kaasa selle arengule.

Umbes aastat tagasi teatas Ignatowski küülikutel eksperimentaalsest ateroskleroosist. Sellest ajast alates on mitmete kliiniliste uuringute ja epidemioloogiliste ja eksperimentaalsete uuringute põhjal tugev seos teatud tüüpi düslipideemia nagu hüperkolesteroleemia, hüpertriglütserideemia, hüperlipideemia, fütosteroleemia jne ja aterosklerootiliste kahjustuste tekkimise vahel.

Lipiidide ainevahetuse häirete ja aterogeneesi vahelise seose paremaks mõistmiseks on kasutatud mitmeid loommudeleid. Sellega seoses on enamikule eksperimentaalsetele seadmetele keskendunud hiljuti toidulisele lipiidide manipuleerimisele ja looduslikult defektsete loomade, näiteks Watanabe päriliku hüperlipideemia WHHL küülikute kasutamisele.

Tänapäeval on geeni deletsioonitehnoloogia võimaldanud teadlastel toota mitmesuguseid transgeenseid loommudeleid, mis sarnanevad tihedalt inimese lipoproteiini häiretega. Üldiselt peaks inimese düslipideemiate ja ateroskleroosi ideaalne loomamudel vastama mitmele nõudele.

1. Toidud mis kaivitavad rasva poletamise
2. Peamine riskirühm on aastaseks saanud naised.
3. Testosterooni roll rasvumise etioloogias ja ravis, metaboolse sündroomi ja 2.

Need nõuded hõlmavad madalaid kulusid, eluaseme lihtsust, suurust, aretamise kiirust ja täpselt määratletud geneetilist tausta. Lisaks peaksid loomamudelid jagama haiguse patofüsioloogiat inimestega. Olulised tunnused peaksid olema aterosklerootiliste naastude komplikatsioonid, nagu kaltsium, erosioon, haavandid, verejooks, naastude purunemine, tromboos ja stenoos ning aneurüsmide teke.

Tabelis 1 on kokku võetud kõige sagedamini kasutatavate laboratoorsete loomaliikide eelised ja puudused eksperimentaalse düslipideemia ja ateroskleroosi valdkonnas.

Teemad Abstraktne Düslipideemia ja ateroskleroosi mudelite seas on iseloomustatud mitmeid metsikut tüüpi, looduslikult defektseid ja geneetiliselt muundatud loomi küülikud, hiired, tuvid, koerad, sead ja ahvid. Eelkõige on hinnatud nende sarnasusi ja erinevusi inimestega asjakohaste biokeemiliste, füsioloogiliste ja patoloogiliste seisundite suhtes.

Täissuuruses tabel Tundub ebatõenäoline, et ükski loomamudel vastab kõigile nõuetele. Seega peavad uurijad valima konkreetse hüpoteesi testimiseks kõige sobivama mudeli. Hoolimata paljudest edusammudest ei ole ikka veel sobivaid ateroskleroosiga seotud düslipideemia tüüpe, näiteks fütosterolemiat ja tserebrotendiinset ksantomatoosi.

See tehnoloogia suurendab inimeste haiguste patogeneesi uurimiseks sobivate loommudelite valikut. Läbivaatamise eesmärk on kokku võtta ateroskleroosiga seotud lipiidide metabolismi häirete uurimisel tavaliselt kasutatavate erinevate laborloomade mudelite olulised omadused. See võib olla peamine tegur selle resistentsuse suhtes aterogeneesile. Halb vastus toidu kolesterooli lisamisele võib olla täiendav piirang hiirte kasutamisel eksperimentaalses aterogeneesis.

Erinevalt nende metsik-tüüpi vastastest on transgeensed hiired suurepärase võimaluse uurida geeni de ja keskkonna interaktsioone aterogeneesis.

Hiire apolipoproteiini apo E geen oli esimene edukalt kustutatud geen Zhang et al, Mitmed teised asjakohased transgeensed hiire mudelid, nagu madala tihedusega lipoproteiini LDL retseptori knockout KO Veniant et al,maksa lipaas-KO Mezdour et al.

Aterosklerootilistel kahjustustel on mitmeid ateroomide iseloomulikke tunnuseid. Paljudes aterosklerootiliste kahjustuste tekkimise etappides apo E-KO hiirtel, mis on üks kõige ulatuslikumalt kasutatud ateroskleroosi uuringute mudeleid, on kujutatud joonisel fig.

Aterosklerootiliste kahjustuste arengu erinevad etapid nii apolipoproteiini E-puudulikkusega hiirte aordi- kui ka koronaararterites: rasvavärvidest kuni täieliku stenoosini. Originaal suurendus, × Kiire rada rasvakahjustuse uuringute labivaatamisele pilt Täpsemalt, apo E-KO hiirtel tekib raske hüperkolesteroleemia, mis on seotud arenenud aterogeneesiga isegi madala rasvasisaldusega lehmadel Zhang et al, Hiit fat loss fitness blender kiirendatud aterogeneesi saab vältida apo E väikeste doosidega, mis on olulised plasma kolesteroolitaseme langused või mitte Mitchell et al.

Raske hüperkolesteroleemia ja aterogenees LDL retseptor-KO hiirtel inimese perekondliku hüperkolesteroleemia mudel võib olla indutseeritud ainult aterogeensete toitumiste abil Veniant et al. Sarnaselt LDL-retseptori puudulikkusega hiirtele ei tekita inimese apo B transgeensed hiired madala rasvasisaldusega lehmaga toidetud aterosklerootiliste kahjustuste tekkimist Purcell-Huynh et al.

Need kahjustused arenevad aja jooksul; 6 kuu jooksul pärast aterogeensete dieedide söötmist tekkisid arenenud kahjustused sarnased apo E-KO hiirtel täheldatutele koos nekrootilise südamega, rohkete kolesterooli lõhede, ekstratsellulaarse rasvaga ja kiulise korkiga Purcell-Huynh et al.

Seega, kui aterogeneesi uurimisel on eelistatud hiire lehma kasutamine, on apo E-KO hiired eelistatumad kas inimese apo B transgeensete või LDL retseptori puudulike hiirtega. Selles loomamudelis leiti varasemate kahjustuste ja edasijõudnud naastude korral DNA sünteesi ja apoptoosi. Hiire apo E geeni asendamine inimese apo E2 geeniga põhjustas inimese III tüüpi hüperlipoproteineemia koos spontaanse aterogeneesiga Huang et al.

Kuna LDL-i metabolism erineb β-VLDL-i metabolismist, on tõenäoliselt kaks erinevat patofüsioloogilist rada aterogeneesi jaoks nendes kahes transgeensete hiirte reas. Foger jt täheldasid huvitavat nähtust, kui nad ristkasid inimese letsitiini kolesteroolatsüültransferaasi LCAT transgeenseid hiiri CETP transgeensete hiirtega. Erinevalt nende vanematest oli järglaste üldkolesterool madalam ateroskleroosi koormusega. Need tähelepanekud viisid järelduseni, et CETP hiirte antiatherogeenne omadus on tõenäoliselt tingitud HDL-osakeste funktsionaalsete omaduste taastamisest ja nende suurenemisest maksas Foger et al.

Atsüül koensüüm A: kolesterooli atsüül transferaas ACAT võib mängida rolli ateroskleroosi patogeneesis, katalüüsides kolesterüülestri moodustumist makrofaagides vahtrakkude moodustumise protsessi ajal.

Kuid LDL-retseptor-KO hiirtel, kes olid rekonstitueeritud ACAT1-puudulike makrofaagidega, tekkisid ootamatult rasked aterosklerootilised kahjustused, mis sisaldasid palju vaba kolesterooli Fazio et al, Hiljuti loodi apo E-KO taustaga transgeensete hiirte liin, et uurida kõigi kolme ülalmainitud kiire rada rasvakahjustuse uuringute labivaatamisele apolipoproteiini kiire rada rasvakahjustuse uuringute labivaatamisele mõju ateroskleroosile Vergnes et al. Inimese apo AI üleekspressioon apo E-KO hiirtel viis makrofaagide akumuleerumise olulise vähenemiseni nende aordi juurtes.

Veel üks hiljutine uuring näitas, et inimese apo A-II üleekspressioon apo E-KO hiirtel põhjustab plasma triglütseriidide taseme märkimisväärset tõusu kuni 24 korda koos HDL-C taseme vähenemisega ja ateroskleroosi suurenemisega Escola-Gil et al.

Üldiselt sisaldab see transgeensete hiirte rida inimese kombineeritud hüperlipideemia erinevaid omadusi ja võimaldab seega uurida, kuidas apo A-II võib reguleerida VLDL-i metabolismi.

Hüperhomotsüstineemia indutseerimine madala foolhappe ja vitamiinide B6 ja B12 dieedi ning apo E-KO hiirte kõrge metioniini sisalduse tõttu põhjustas suurenenud aterogeneesi koos VCAM-1 ekspressiooni, koefaktori ja maatriksi metalloproteinaasi-9 suurenemisega.

EUR-Lex Juurdepääs Euroopa Liidu õigusaktidele

Foolhappe ja vitamiinide B6 ja B12 toidulisandid vähendasid oluliselt homotsüsteiini vahendatud muutusi Hofmann et al, Teisest küljest soodustab kiire rada rasvakahjustuse uuringute labivaatamisele probukool olulisel määral apo-E-KO hiirte aterogeneesi Moghadasian et al. Tuleb märkida, et loomade geneetilisel taustal võib olla oluline roll nende tundlikkuses aterogeneesile.

Küülikud Küülikud jagavad inimestega mitmeid kiire rada rasvakahjustuse uuringute labivaatamisele metabolismi aspekte, nagu apolipoproteiini B sisaldavate lipoproteiinide koostise sarnasused Chapman,apo B sisaldavate VLDL-i tootmine maksas Greeve et al.

Erinevalt inimestest on küülikud maksa lipaas-puudulikud ja neil ei ole inimese apo A-II analoogi Chapman, ; Warren et al. Aterogeensed dieedid on tavaliselt seotud hüperkolesteroleemiaga ja aterosklerootiliste kahjustuste tekkega aordikaarel ja rindkere aordis, mitte kõhu aordis, mida inimestel peaaegu alati mõjutatakse Yang et al, Nüüd on saadaval transgeensed küülikud; inimese apo B transgeensetel küülikutel, kellel on Uus-Meremaa valge NZW taust, on nii plasma üldkolesterooli kui ka triglütseriidide sisaldus suurenenud kuni 2 kuni 3 korda ja neil on madal HDL-kolesterool Fan et al.

Näiteks arenevad isased apo E2 transgeensed küülikud III tüüpi hüperlipoproteineemilise fenotüübiga, mis on seotud raske aordi aterogeneesiga; need muutused on naistel vähem rasked Huang et al, LCAT-i üleekspressioon transgeensetes küülikutes vähendab aterogeensete toitumiste mõju nii plasma lipiidide tasemetele kui ka aterogeneesile Hoeg et al.

Kuidas pehmete kudede lipoomi tuvastada ja ravida

Sarnaselt on inimese apo AI transgeensetel küülikutel täheldatud kaitset dieedi poolt indutseeritud hüperkolesteroleemia ja ateroskleroosi vastu Duverger et al. Teisest küljest põhjustas inimese apo a ekspressioon koronaarset ateroskleroosi ja inimese apo a sadestumist veresoone seinas kolesterooliga toidetud küülikutel Fan et al. Clair,seega on nad teatud määral loomulikult hüperkolesteroleemilised.

Kõrge kolesteroolisisaldusega dieedi tarbimine annab veelgi suurema hüperkolesteroleemia. Teatud tuvide tüved, nagu näiteks White Carneau WCtekitavad ateroskleroosi, kasutades samal ajal tavapäraselt kasutatavat teravilja dieeti Jerome ja Lewis, ; St. Clair, Teisest küljest on Show Racer SR tuvid kiire rada rasvakahjustuse uuringute labivaatamisele aterogeneesi suhtes isegi siis, kui neid toidetakse kõrge kolesteroolisisaldusega toiduga St. Erinevalt inimestest ei ole tuvidel apo E ja apo B 48 Barakat ja St.

WC-tuvide aterosklerootilised kahjustused esinevad tavaliselt rindkere aordis ja kõhu aordis ning brachiocephalic, siliac, kiire rada rasvakahjustuse uuringute labivaatamisele, neerudes ja koronaarsetes arterites. Kahjustused sisaldavad vahtrakke, kolesterooli lõhesid ja ekstratsellulaarse maatriksi suurenenud kogust; arenenud naastud võivad omada kaltsifikatsiooni, hemosideriini akumulatsiooni ja neovaskularisatsiooni fookuseid ning võivad lõpuks lõppeda haavandite, verejooksu, trombi moodustumise ja müokardiinfarktiga Prichard kiire rada rasvakahjustuse uuringute labivaatamisele al.

Lisaks on mitmete geneetiliste uuringute käigus toodetud mitmeid ateroskleroosi morfoloogilisi tunnuseid omavaid tuvide tüvesid Wagner et al, Sterooli tasakaalu uuringud näitasid, et WC tõug eritab vähem looduslikke steroole kui SR tõug Siekert et al, ; see võib kaasa aidata nendes kahes tüves täheldatud erinevustele dieedi poolt põhjustatud hüperkolesteroleemias ja ateroskleroosis.

Ümbersõit ei põhjustanud soole kolesterooli või sapphappe eritumise suurenemist Flynn et al. Tuleb märkida, et erinevalt inimestest imenduvad tuvikesed pigem sapikestes pigem proksimaalses sooles kui kiire rada rasvakahjustuse uuringute labivaatamisele sooles Spittle et al. Lisaks lipiidide metabolismile ja kahjustuste arengule näitavad tuvid ateroskleroosi teiste omaduste sarnasust inimestega, sealhulgas suurenenud trombotsüütide kleepumist, tromboosi ja häiritud endoteeli ja vaskulaarse silelihase funktsiooni Lewis ja Kottke, ; Randolph ja St.

Kiire rada rasvakahjustuse uuringute labivaatamisele on mõistlik oletada, et CW tuvid on üks parimaid mudeleid inimese ateroskleroosi uurimiseks.

Eksperimentaalse düslipideemia ja ateroskleroosi edusammud

Sigad Sigadel võib esile kutsuda raske koronaar- ja aordi ateroom Griggs et al. Üldiselt on vasaku koronaararterid aterogeneesile rohkem altid kui paremad koronaararterid.

On teatatud, et sigade tüvel on kolm lipoproteiiniga seotud mutatsiooni tähistatud Lpb5, Lpr1 ja Lpu1millel on samaaegselt täheldatud hüperkolesteroleemia ja ateroskleroosi tekkimine madala rasvasisaldusega kolesteroolivaba dieedil Prescott et al. Nende mutantsete sigade koronaararterites on aterosklerootilised kahjustused nüüdseks iseloomustatud: rasvade triibud on täheldatud 7-aastaste vanuste ja kahjustuste edasise progresseerumisega aja jooksul. Need loomad tekitavad aterosklerootilisi kahjustusi mitmetes arterites, kaasa arvatud koronaar- lihas- ja reieluu; kaugelearenenud ja keerulised kahjustused, mis on sarnased inimestele täheldatuga, leitakse kaheaastase vanuse järel Prescott et al.

Kiskjalised Koerad Spontaanne ateroskleroos on koertel haruldane; koerad on isegi resistentsed kolesterooliga täiustatud dieedi poolt põhjustatud kerge hüperlipideemia suhtes Mahley et al. Selle toitumisega, mis puudus essentsiaalsetes rasvhapetes 1 aasta jooksul, kaasnes ligikaudu 8-kordne plasma üldkolesterooli taseme tõus ja raskete aterosklerootiliste kahjustuste tekkimine kõhu aordis ja koronaar- tsöliaakia- ja lillaarterites võrreldes kontrollrühmadega Butkus jt, Kolesteryüüloleaat oli lipiidide fraktsioonide peamine komponent nii plasmas kui ka aterosklerootilistes naastudes.

See oli seotud domineerivate kolesterüülestritega nihkumisega kolesterüüloleaadist kolesteryli linoleaadiks nii koerte plasma kui ka arteri seintes.

Nendel tingimustel iseloomustati koeri kui "hüpervastajaid" või "hüporeesijaid". Hüperesponderid ei arenenud ateroskleroosiga, vaatamata sellele, kiire rada rasvakahjustuse uuringute labivaatamisele nende üldkolesteroolisisaldus plasmas oli enam kui 4 korda suurem.

Teisest küljest tekkisid hüperreaktiivsed koerad kaugelearenenud aterosklerootiliste kahjustuste korral, mille üldkolesterooli kontsentratsioon plasmas oli üle 12 korra suurem. Inimese primaadid Mitmed mitteinimlikud primaadid, nagu orav ahvid, paavianid ja villased ja ämblikud, võivad areneda spontaanselt varases staadiumis rasvavärvid ateroskleroos Carey, Ahvid võib jagada hüperregistreerijateks ja hüpoteesijadeks.

See kehtib ka aterosklerootiliste kahjustuste raskuse ja astme kohta Bullock et al. Lisaks sellele ei ole leukide asukohta uuritud paljudes ahvide tüvedes ühtlaselt. Näiteks tekivad meessoost reesusahvid vasaku koronaararteri eesmise kahaneva ja ümbermõõdulise haru bifurkatsioonil Stary,samas kui unearteri bifurkatsiooni- ja koronaararterid on peamised kahjustuste kohad cebus-ahvidel Bullock et al.